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药物治疗大盘点
撰文：吕雄
痛风是一种常见的代谢性疾病，其自然病程可分为无症状高尿酸血症期、急性发作期、发作间歇期和慢性痛风石病变期。2018年，欧洲抗风湿病联盟更新的痛风诊断循证专家建议，将痛风病程分为临床前期（无症状高尿酸血症及无症状单钠尿酸盐晶体沉积）和临床期（痛风性关节炎发作期及发作间期、慢性痛风石病变期）。那么，在痛风性关节炎发作期，应该如何选择合适的药物呢？
一、急性发作期的症状特点[1]
痛风的急性发作期通常具有以下症状特点：
典型发作常于夜间起病，起病急骤，疼痛进行性加剧，12小时内达高峰。疼痛呈撕裂样、刀割样或咬噬样，难以忍受。
受累关节及周围软组织出现红肿，皮温升高，触痛明显。症状多于数天或2周内自行缓解。
多数患者发病前无先驱症状，部分患者发病前可能出现疲乏、周身不适及关节局部刺痛等先兆。
首次发作多为单关节受累，50%以上发生于第一跖趾关节。痛风好发于下肢，如足背、足跟、踝、膝关节，指、肘、腕关节亦可受累。
随着病程进展，反复发作的患者受累关节逐渐增多，少数可影响到骶髂关节、肩关节或脊柱关节，亦可累及关节周围滑囊、肌腱、腱鞘等部位，且发作的症状和体征渐趋不典型。
部分严重的患者发作时可伴有全身症状，如发热、寒战、乏力、心悸等。发作前多有诱发因素，如饮酒、高嘌呤饮食、受冷和剧烈运动。
二、痛风急性发作期的药物治疗[2]
一
治疗目标与一般措施
痛风急性发作期的治疗目标是迅速控制关节炎症状，缓解患者的痛苦。患者在急性期应卧床休息，抬高患肢，局部冷敷。尽早给予药物控制急性发作，越早治疗效果越佳。
二
一线治疗药物
▌1. 秋水仙碱
秋水仙碱通过抑制白细胞趋化、吞噬作用及减轻炎性反应发挥止痛作用。痛风发作12小时内需尽早使用，36小时后疗效显著降低，不作为首选药物。
用法：起始负荷剂量为1.0mg口服，1小时后追加0.5mg，12小时后按照0.5mg/次，1~3次/d口服。
注意事项：
使用细胞色素P450 3A4酶或磷酸化糖蛋白抑制剂者（如环孢素A、克拉霉素、维拉帕米、酮康唑等）应避免使用秋水仙碱。
秋水仙碱的不良反应随剂量增加而增加，常见有恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应，症状出现时应立即停药。
少数患者可出现肝功能异常，转氨酶升高超过正常值2倍时须停药。
肾脏损害可见血尿、少尿、肾功能异常，肾功能损害患者须减量。eGFR 35~49mL/（min·1.73m²）时每日最大剂量0.5mg；eGFR 10~34mL/（min·1.73m²）时每次最大剂量0.5mg，隔日1次；eGFR<10mL/（min·1.73m²）或透析患者禁用。
秋水仙碱可引起骨髓抑制，使用时注意监测血常规。
▌2.非甾体类抗炎药（NSAIDs）
NSAIDs包括非选择性环氧化酶（COX）抑制剂和COX-2选择性抑制剂两种。若无禁忌证，推荐早期足量使用NSAIDs速效制剂。
表1 常用的用法和用量[1]
注意事项：
非选择性COX抑制剂存在消化道溃疡、胃肠道穿孔、等不良反应。对于不耐受非选择性COX抑制剂的患者，可选用COX-2选择性抑制剂，其胃肠道不良反应可降低50%。
活动性消化道溃疡和（或）出血，或既往有复发性消化道溃疡和（或）出血病史者为所有NSAIDs的使用禁忌证。
COX-2选择性抑制剂可能引起心血管事件的危险性增加，合并心肌梗死、心功能不全者避免使用。
NSAIDs使用过程中须监测肾功能，慢性肾衰竭[eGFR<30mL/（min·1.73m²）]未透析患者不建议使用。
▌3. 糖皮质激素
研究表明，糖皮质激素与口服NSAIDs治疗疗效相似，不良反应无显著差异。
用法：
口服泼尼松0.5mg/（kg·d），连续用药5~10天后停药，或者0.5mg/（kg·d）用药2~5天后逐渐减量，总疗程7~10天。
不宜口服时可静脉使用糖皮质激素。
急性发作仅累及1~2个大关节、全身治疗效果不佳者，可考虑关节腔内注射短效糖皮质激素，避免短期内重复使用。
注意事项：
应注意预防和治疗高血压、糖尿病，预防水钠潴留、感染、消化道不良反应等。
避免使用长效制剂。
三
其他治疗
对于秋水仙碱、NSAIDs或糖皮质激素治疗无效的难治性急性痛风，或患者使用上述药物有禁忌时，可考虑IL-1受体拮抗剂，包括阿那白滞素、利纳西普、卡那单抗等。其中，卡那单抗被欧洲药品管理局批准用于发作频繁且对秋水仙碱、NSAIDs或糖皮质激素不耐受或疗效不佳的痛风患者，使用方法为150mg/d单剂量皮下注射。
此外，局部冰敷可作为辅助治疗，协同改善症状。
四
联合治疗
对于严重痛风发作患者（视觉模拟评分VAS≥7分，多关节受累或1个以上大关节受累），可在抗炎症药物（秋水仙碱、NSAIDs、糖皮质激素）中选择两种联合治疗。联合方案可以酌情选择两种药物足剂量，或一种药物足量联合一种药物预防剂量。推荐的联合方案包括：
NSAIDs联合秋水仙碱。
糖皮质激素联合秋水仙碱。
任何一种药物口服联合糖皮质激素关节腔注射。不推荐糖皮质激素联合NSAIDs口服，以防发生消化道不良反应。
三、急性发作期的降尿酸药物使用
一
降尿酸药物的使用时机
痛风诊疗规范（2023年版本）指出，因血尿酸波动可导致痛风急性发作，既往大多数痛风指南均不建议在痛风急性发作期开始时使用降尿酸药物，须在抗炎、镇痛治疗2周后再酌情使用。
然而，也有部分痛风指南提出，在足量抗炎、镇痛药应用下，允许在痛风急性期进行降尿酸治疗，但该建议的依据来自小样本的随机对照研究，推荐级别弱，尚未被国内外学者普遍接受。如果在稳定的降尿酸治疗过程中出现痛风急性发作，则无须停用降尿酸药物，可同时进行抗炎、镇痛治疗。
二
预防性治疗
降尿酸治疗期间易导致反复出现急性发作症状，可给予预防治疗。在初始降尿酸治疗的3~6个月，可口服小剂量秋水仙碱0.5mg，1~2次/d。当秋水仙碱无效或存在用药禁忌时，可考虑低剂量非甾体抗炎药作为预防性治疗。
若上述两药使用存在禁忌或疗效不佳时，亦可应用小剂量泼尼松（5~10mg/d）预防发作，但应注意糖皮质激素长期应用的副作用。目前有研究认为，采用小剂量起始、缓慢滴定的药物降尿酸方案，可明显减少痛风发作，可代替药物预防治疗。
参考文献：
[1].徐东, 朱小霞, 邹和建, 等. 痛风诊疗规范[J].中华内科杂志, 2023, 62(9): 1068-1076。
[2].方宁远,吕力为,吕晓希,等.中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识（2023年版）[J].中国实用内科杂志,2023,43(06):461-480.
责任编辑丨小林
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